Gli psicofarmaci mostrano attività anticancro
Background e scopo
Il riposizionamento dei farmaci è una strategia promettente per scoprire nuove strategie terapeutiche per la terapia del cancro. Abbiamo studiato i farmaci psicotropi per la loro attività antitumorale a causa di diversi studi epidemiologici che riportano una minore incidenza di cancro negli individui che ricevono un trattamento farmacologico a lungo termine.
Approccio sperimentale
Abbiamo studiato 27 farmaci psicotropi per la loro attività citotossica nel carcinoma colorettale, nel glioblastoma e nelle linee cellulari di cancro al seno. Coerentemente con la struttura anfifilica cationica dei composti più citotossici, abbiamo studiato il loro effetto sui compartimenti mitocondriali e lisosomiali.
Risultati
Penfluridol, ebastina, pimozide e fluoxetina, fluspirilene e nefazodone hanno mostrato una significativa citotossicità, nel basso range micromolare, in tutte le linee cellulari testate. Nelle cellule MCF7 questi farmaci hanno causato la depolarizzazione della membrana mitocondriale, aumentato i compartimenti vescicolari acidi e indotto la fosfolipidosi. Sia il penfluridolo che lo spiperone hanno indotto l’attivazione dell’AMPK e l’autofagia. Né gli inibitori della caspasi né dell’autofagia hanno salvato le cellule dalla morte indotta da ebastina, fluoxetina, fluspirilene e nefazodone. Il trattamento con la 3-metiladenina ha parzialmente salvato la morte cellulare indotta da pimozide e spiperone, mentre ha aumentato l’attività citotossica del penfluridol. Al contrario, l’inibizione delle catepsine lisosomiali ha ridotto significativamente la morte cellulare indotta da ebastina, penfluridolo, pimozide, spiperone e leggermente nelle cellule trattate con fluoxetina. Infine, la citotossicità dello spiperone era limitata al cancro del colon-retto e del seno e ha causato la morte cellulare apoptotica nelle cellule MCF7.
Conclusioni
La citotossicità degli psicofarmaci con strutture anfifiliche cationiche si basava sulla simultanea distruzione mitocondriale e lisosomiale e sull’induzione della morte cellulare che non richiede necessariamente l’apoptosi. Poiché il doppio targeting di lisosomi e mitocondri costituisce un nuovo promettente approccio terapeutico per il cancro, in particolare quelli in cui il meccanismo apoptotico è difettoso, questi dati supportano ulteriormente il loro sviluppo clinico per la terapia del cancro.
Riferimento:
Varalda M, Antona A, Bettio Va, Roy K, Vachamaram Aj, Yellenki V, Massarotti A, Baldanzi G, Capello D Psychotropic Drugs Show Anticancer Activity by Disrupting Mitochondrial and Lysosomal Function Front. Oncol 2020; 10: 562196
