Osteoporosi in menopausa: risultati del trattamento con Denosumab per 10 anni

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Riferimento Bibliografico

Bone HG, Wagman RB, Brandi ML, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(7):513‐523. doi:10.1016/S2213-8587(17)30138-9

In sintesi

Questo studio è un’estensione di 7 anni del FREEDOM Trial, che ha dimostrato l’efficacia di Denosumab nel ridurre il tasso di nuove fratture osteoporotiche in donne in post-menopausa con osteoporosi. Secondo i risultati ottenuti, il trattamento di Denosumab per un periodo fino a 10 anni è  associato a bassi tassi di eventi avversi, bassa incidenza di fratture e continui aumenti di densità minerale ossea (BMD, bone mineral density).

Il contesto e il punto di partenza

L’osteoporosi è una condizione cronica caratterizzata da una bassa massa ossea e da un deterioramento microarchitettonico del tessuto osseo, con conseguente fragilità ossea e aumento del rischio di fratture. Dopo la menopausa, la carenza di estrogeni aumenta l’esposizione dei tessuti al ligando RANK (RANKL), con conseguente aumento del riassorbimento osseo. Il denosumab è un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il RANKL; nello studio FREEDOM a 3 anni, il denosumab ha aumentato significativamente la densità minerale ossea (BMD), e ha ridotto il tasso di nuove fratture vertebrali, dell’anca e non vertebrali rispetto al placebo, in donne in postmenopausa con osteoporosi. Fino alla pubblicazione del presente documento, non esistevano dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine del denosumab; questo aspetto è particolarmente rilevante, considerando la natura cronica dell’osteoporosi e la necessità di un trattamento a lungo termine.

Caratteristiche dello studio

FREEDOM è stata una sperimentazione di fase 3, multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, durata 3 anni, effettuata in 214 centri in tutto il mondo. Donne con osteoporosi postmenopausa (con BMD T-score misurato a livello della colonna o del femore inferior a -2,5 in entrambe le sedi, ma maggiore di -4,0 in entrambe le sedi) di età compresa tra i 60 e i 90 anni sono state arruolate e assegnate in modo casuale 1:1 per ricevere placebo o 60 mg di denosumab per via sottocutanea ogni 6 mesi per 3 anni.

Durante l’estensione di 7 anni dello studio, tutte le partecipanti hanno ricevuto denosumab (60 mg) per via sottocutanea ogni 6 mesi; inoltre è stata data loro indicazione di assumere quotidianamente calcio e vitamina D.

Pertanto, i dati dell’estensione rappresentano fino a 10 anni di esposizione al denosumab per le donne che nella fase precedente dello studio avevano già ricevuto il trattamento (gruppo a lungo termine), e fino a 7 anni di esposizione per le donne che avevano ricevuto 3 anni di placebo (gruppo crossover). 5928 delle 7808 donne che hanno partecipato allo studio FREEDOM erano idonee all’arruolamento per l’estensione; di queste, 4550 (77%) sono state coinvolte (2343 a lungo termine, 2207 crossover) e 2626 donne (1343 a lungo termine; 1283 crossover) hanno completato il periodo dell’estensione.

Le pazienti sono state valutate ogni 6 mesi e sono stati esaminati i seguenti dati:

  • Eventi avversi
  • Informazioni su fratture cliniche
  • Misurazioni dei marcatori di turnover osseo sierici
  • Misurazioni della densità minerale ossea durante FREEDOM, all’avvio dell’estensione dello studio e periodicamente negli anni di estensione (dopo il primo, secondo, terzo, quinto e settimo anno).

L’obiettivo primario dell’estensione era il monitoraggio della sicurezza.
Gli endpoint secondari erano:

  • Cambiamenti e variazioni percentuali di BMD nelle diverse fasi di misurazione;
  • Incidenza delle fratture vertebrali ai mesi 24, 36, 60 e 84;
  • Incidenza di eventuali fratture non vertebrali e fratture dell’anca durante lo studio.
  • Cambiamenti nei marcatori di ricambio osseo.

Principali risultati

L’incidenza annuale degli eventi avversi, adeguata in base all’esposizione, è rimasta stabile per tutto lo studio. Durante l’estensione, cinque fratture femorali subtrocanteriche o diafisarie si sono verificate nel gruppo a lungo termine e quattro nel gruppo crossover; di queste fratture, due sono state giudicate atipiche (0,8 per 10000 partecipanti/anno). Inoltre, sono stati segnalati 13 casi di osteonecrosi della mascella (5,2 per 10000 partecipanti-anni); il numero di casi è molto piccolo, ma l’incidenza è superiore a quella riportata nella popolazione generale, essendo il rischio individuale influenzato da altri fattori: uso di glucocorticoidi, chirurgia ossea mascellare o mandibolare, scarsa igiene orale, infiammazione cronica, diabete mellito, dentiere mal adattate, così come altri farmaci.

Nel gruppo a lungo termine, l’incidenza annua di nuove fratture vertebrali, fratture non vertebrali e fratture dell’anca durante l’estensione è rimasta simile all’incidenza osservata durante lo studio FREEDOM. Nel gruppo crossover, l’incidenza è stata simile a quella osservata durante i primi 7 anni di trattamento denosumab a lungo termine. Inoltre, il rischio relativo di fratture vertebrali e non vertebrali era inferiore a quello prevedibile su un’ipotetica coorte virtuale di controlli placebo (gemello virtuale).

Le concentrazioni sieriche mediane dei marcatori del ricambio osseo si sono ridotte durante i 7 anni dell’estensione, mentre nel gruppo crossover le concentrazioni mediane si sono ridotte rapidamente dopo la somministrazione iniziale di denosumab. Le riduzioni nel gruppo crossover sis ono mantenute per 7 anni di trattamento e sono state coerenti con i risultati per il gruppo a lungo termine durante i primi 7 anni di esposizione al denosumab.

Le variazioni percentuali medie del BMD dall’inizio del trial FREEDOM (gruppo a lungo termine) o dall’inizio del periodo di estensione del trial (gruppo crossover) all’anno di estensione 7 sono risultate significative. Per entrambi i gruppi, le variazioni percentuali medie sono state maggiori in ogni punto temporale rispetto a quelle osservate nel punto temporale precedente.

Quali novità

Nella prova di estensione del trial FREEDOM, le donne in postmenopausa con osteoporosi che sono state trattate con denosumab per un massimo di 10 anni hanno avuto un profilo di sicurezza complessivo che è rimasto costante nel tempo, con una bassa incidenza di fratture (simile ai tassi osservati durante il trial FREEDOM) e un guadagno continuo in BMD.

Questi risultati differenziano il denosumab tra i farmaci per la gestione a lungo termine di questa malattia cronica; pertanto, nonostante sia ancora considerato un’alternativa all’uso di bifosfonati, il profilo del denosumab è unico e, a differenza dei bifosfonati, l’interruzione di routine del trattamento con denosumab non è raccomandata. Sebbene il presente lavoro sia stato pubblicato tre anni fa, l’argomento è ancora caldo: infatti, ci sono ancora preoccupazioni circa l’uso di farmaci antiriassorbitivi che spesso influiscono sull’aderenza al trattamento. In questo articolo gli autori hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del denosumab.

A cura di Mattia Bellan

 

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