Con l’aiuto della prof.ssa Annalisa Chiocchetti, che insegna Immunologia all’Università del Piemonte Orientale e svolge la sua ricerca al CAAD (Center for Translational Research on Autoimmune & Allergic Diseases) di Novara, una riflessione sui progressi della ricerca in campo immunologico nella lotta contro il Covid-19. Il tema sarà affrontato anche durante il workshop del 2 luglio Ricerca ed aging ai tempi del coronavirus: esperienze a confronto

Dall’intervista emerge perché, per non farci cogliere impreparati da un’eventuale ripresa del virus SARS-CoV-2, è importante che il prossimo autunno tutta la popolazione al di sopra dei 65 anni di età si vaccini contro l’influenza.

Ormai il virus responsabile del Covid-19 circola da parecchi mesi, e i ricercatori l’hanno analizzato in lungo e il largo: che idea ve ne siete fatti? Possiamo dire di conoscerlo, almeno un po’?

È vero che il virus è da mesi sotto i riflettori degli scienziati di tutto il mondo, ma questo è un tempo ancora troppo breve perché la scienza possa darci risposte conclusive. Soprattutto per un virus come SARS CoV-2, che ha scardinato le nostre conoscenze e ci ha dimostrato che dobbiamo capire ancora molte cose prima di poter tracciare un quadro coerente del suo comportamento.
Certo, noi ricercatori ci siamo fatti delle idee, ma tutte ancora frammentarie.
Prendiamo il caso del genoma del virus, la cui sequenza è nota e pubblicata dall’inizio di gennaio: è il primo passo sia per conoscerlo sia per pensare a come prevenirlo, ma è un’informazione di per sé insufficiente per spiegare il comportamento di un virus così poco prevedibile. A oggi quello che possiamo fare è avanzare delle ipotesi, per esempio sul tipo di risposta immunitaria più efficace per sconfiggerlo, e verificarle o smentirle, con il rigore del metodo della ricerca sperimentale, che si basa sull’analisi di una gran quantità di dati.

In un contesto di idee provvisorie e di ipotesi da verificare è emersa anche una certa discordanza di opinioni all’interno della comunità scientifica…

Sì, ma questa pluralità di opinioni, per noi ricercatori è la norma: in un certo senso è proprio la ricchezza della ricerca scientifica. Sono moltissimi i gruppi che stanno lavorando sul virus SARS CoV-2, dato che è un tema di interesse globale e di conseguenza strafinanziato. Ciascun gruppo affronta il problema sulla base della sua expertise, approfondendo la linea di ricerca che meglio conosce: chi punta sugli anticorpi monoclonali, chi sul vaccino ottenuto a partire dal virus attenuato, chi sul vaccino che contiene un adenovirus ingegnerizzato. Dato che, a priori, non possiamo sapere quale sarà la strategia vincente, la pluralità di approcci ci dà più garanzie di successo.

Prima ha affermato che la ricerca scientifica ha bisogno di tempi lunghi per costruire nuove conoscenze: i tempi lunghi sono necessari anche per la messa a punto del vaccino?

Sì e no. Per la formulazione di un vaccino si è potuto procedere con una rapidità senza precedenti (al momento ne sono stati proposti più di 80 e 7 sono in sperimentazione clinica), tanto che il primo preparato è stato messo a punto in poco più di quaranta giorni dalla pubblicazione della sequenza dell’RNA virale. Ed è stato possibile proprio per il fatto che, trattandosi di una pandemia, cioè di un problema di sanità pubblica di portata mondiale, ha sbloccato cospicui investimenti.
Mi spiego: la produzione di un vaccino richiede un grosso investimento economico a fronte di un rischio molto alto di perdita (perché una volta pronto può non servire più e restare invenduto), motivo per cui le grandi aziende farmaceutiche tendono ad abbandonare il settore, considerato troppo incerto. Pertanto, la ricerca e sviluppo di nuovi vaccini è portata avanti per lo più da piccole aziende biotecnologiche specializzate, che però possono farsi carico solo di alcune fasi del processo, fino ad arrivare a individuare un preparato promettente e a verificarne la sicurezza e l’efficacia. Purtroppo è quest’ultima fase quella molto lunga.

Se mi passa una metafora culinaria, è come se le aziende biotech arrivassero a definire la ricetta ottimale di una torta per 8 persone, dopo di ché bisogna trovare qualcuno disposto a produrre la torta a livello industriale, in questo caso addirittura su scala globale?

Esattamente, con la differenza che la produzione di un vaccino richiede un ulteriore passaggio sperimentale su un campione più numeroso, sia per completare la verifica della sua sicurezza (NdR: nella prima fase degli studi clinici si analizzano gli effetti avversi più comuni, che si possono manifestare già in un campione limitato di individui; in quella successiva si analizzano quelli più rari, che si possono osservare solo in un campione di diverse migliaia di individui), sia per verificare la sua efficacia.
Nel caso del vaccino contro il Covid-19 i governi occidentali si sono accollati parte dell’investimento necessario per coprire il rischio d’impresa attraverso accordi preliminari di acquisto: in questo modo sono intervenute le grandi aziende, le sole ad avere una capacità produttiva sufficiente ad assicurare la quantità di dosi necessarie per una campagna di vaccinazione su scala mondiale.

Per ritornare alla ricerca del vaccino ottimale, utilizzando sempre la metafora della torta: quali sono gli ingredienti su cui far leva per ottenere una buona efficacia?

I vaccini stimolano una risposta immunitaria mirata, con l’obiettivo di costruire un’armata pronta a combattere quel patogeno nello specifico. Questa armata è quella “naturale”, che si ottiene quando il sistema immunitario dell’individuo viene a contatto con il virus. Questo però implica passare da uno stato di “malattia” che nel caso del SARS-Cov-2 va da molto lieve o asintomatica a molto grave. Ecco, il vaccino serve a preparare l’armata in assenza del virus, e se possibile in modo duraturo. Ma la difficoltà, nel caso del Coronavirus, è che non conosciamo a sufficienza la risposta immunitaria al virus. Cioè non sappiamo se sia meglio puntare sullo stimolo della risposta mediata dai soli anticorpi, che si attaccano al virus e lo neutralizzano impedendogli di infettare le sue cellule bersaglio, oppure se puntare anche sulle cellule killer, che riconoscono le cellule già infettate dal virus e le eliminano. Naturalmente, sarebbe meglio averle entrambe, ma la formulazione del vaccino in questo caso cambia molto (tipo di molecole usata, dose, tipo di somministrazione) e anche il rischio di eventi avversi associati. È come dover scegliere se fare una crostata di fragoline di bosco o una torta chantilly: hai un bel dire che la panna o le fragoline piacciono a tutti, ma non è così. Oppure scegliere pensando che la crostata è più digeribile e si adatta meglio ai più. Ma anche in questo caso dipende. Tutto dipende da chi mangerà la torta. E quindi torniamo a quanto detto precedentemente: stiamo cercando la torta migliore, senza conoscere i gusti degli ospiti.
Per accelerare lo sviluppo di in vaccino, si stanno pertanto testando diverse formulazioni nella concreta speranza che almeno uno sia adatto. Il “candidato vaccino” su cui ha puntato il governo italiano verrà ora testato in Brasile e nel Regno Unito, dove il virus sta ancora circolando, in modo da ottimizzare la ricetta (in particolare, il dosaggio degli antigeni che, a seconda della quantità, stimola l’uno o l’altro tipo di risposta immunitaria).

C’è anche chi sta puntando sui farmaci biologici, cioè su anticorpi monoclonali messi a punto a partire dal plasma dei guariti. Rispetto a questi ultimi, la strada del vaccino è più vantaggiosa?

In linea di principio sì, con il vaccino ci si dovrebbe portare a casa la memoria immunitaria, per cui si è in grado di riconoscere l’agente patogeno ogni volta che lo si incontra. Parlo al condizionale in quanto non esistono ancora dati certi sul fatto che questo coronavirus sia in grado di stimolare una memoria immunologica. E se non lo fa l’infezione naturale, non lo farà neanche il vaccino. I farmaci biologici, invece, hanno il vantaggio di venire prodotti facilmente in laboratorio, in modo permanente, ma hanno tre difetti: sono anticorpi e pertanto non si attiva l’immunità cellulare (i killer); sono molto costosi e soprattutto conferiscono un’immunizzazione passiva, e pertanto labile, che deve essere rinnovata a ogni incontro con il virus.

Il vaccino contro il Covid-19 non sarà comunque disponibile nei prossimi mesi, mentre invece verrà proposto il vaccino contro l’influenza a una platea di persone più ampia che in passato. Nella prospettiva di una possibile ricomparsa del Covid-19, ci sono vantaggi a fare il vaccino anti influenzale, anche se si tratta di due virus completamente diversi?

Assolutamente sì: in particolare per il prossimo inverno, è molto importante che tutte le persone a cui viene consigliato facciano il vaccino contro l’influenza. Le ragioni sono due: una diagnostica e una fisiopatologica. In primis, non vorremo trovarci nella situazione di avere due virus, con sintomatologia sovrapposta, che circolano in contemporanea. Le due malattie si presentano quasi nello stesso modo, ma poi hanno un’evoluzione molto diversa, che nel caso del COVID-19 non sappiamo ancora prevedere. Fare una corretta diagnosi potrebbe rivelarsi un’impresa titanica. È bene evitare di lasciar spazio al virus influenzale, oltre che per un discorso di sanità pubblica e di sostenibilità del sistema sanitario, anche per un discorso di rischio individuale: l’influenza è comunque debilitante e toglie risorse preziose nel caso di un incontro successivo con il coronavirus. E poi c’è una ragione biologica che ci viene dalla ricerca: si è visto che il virus dell’influenza stimola le cellule bersaglio del virus SARS-Cov-2, come le cellule dell’epitelio polmonare, ad aumentare i livelli dei recettori ACE-2, che sono le “porte” da cui il virus SARS-Cov-2 entra nelle cellule. In pratica, moltiplicando le porte di accesso, il virus dell’influenza spiana la strada al virus del Covid-19, rendendone più difficile il controllo.

Lei consiglia anche di scaricare la app Immuni sui cellulari, ora che è disponibile gratis per tutti?

Sì, è un altro strumento utile per combattere il virus, qualora si ripresentasse, vigoroso. Adesso il virus fa giustamente meno paura, perché circola meno. Ma se si verificasse un’altra ondata infettiva – cosa che a oggi non possiamo escludere – dobbiamo dimostrare di aver imparato la lezione: individuare subito i casi positivi e isolarli, in modo da contenere il focolaio. Immuni aiuta a rintracciare i contatti di chi ha contratto il virus, ma funziona solo se è stata scaricata dalla stragrande maggioranza delle persone sul territorio nazionale. In ogni caso non ha controindicazioni, è sicura anche sotto il profilo della privacy. Ha poi un altro piccolo merito: con la sua presenza sui cellulari e le notifiche quotidiane, ricorda alle persone che devono continuare a praticare quei comportamenti preventivi che ci sono stati raccomandati in piena epidemia.
Ecco l’ultimo messaggio che vorrei dare, forse il più importante, è l’invito a non abbassare la guardia: è vero che le cose stanno andando bene e l’epidemia si è molto attenuata. È stato quindi giusto riprendere la vita sociale, ma non dobbiamo dimenticarci che il virus, ancorché in maniera attenuata, sta ancora circolando. È bene dunque continuare a lavarsi le mani, mantenere le distanze e indossare la mascherina: se siamo destinati a convivere con il virus, dobbiamo almeno rendergli la vita difficile.

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