Riferimento bibliografico
Christian T. Ruff et al. Abelacimab versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation. The New England Journal of Medicine, 23 gennaio 2025; 392:361–371. DOI: 10.1056/NEJMoa2406674.
In sintesi
Lo studio AZALEA–TIMI 71 ha confrontato abelacimab, un anticorpo monoclonale che inibisce il fattore XI, con rivaroxaban in pazienti con fibrillazione atriale (FA) e rischio moderato-alto di ictus. Il risultato principale è una marcata riduzione degli eventi emorragici con abelacimab rispetto al Direct Oral AntiCoagulant (DOAC), senza differenze significative nella mortalità complessiva. Gli eventi tromboembolici sono risultati numericamente più frequenti con abelacimab, ma lo studio non era disegnato per valutarne l’efficacia per questo aspetto.
Il contesto e il punto di partenza
La fibrillazione atriale è associata a un rischio di ictus ischemico cinque volte maggiore, e l’anticoagulazione è il pilastro fondamentale della terapia. I DOAC hanno migliorato il profilo di sicurezza rispetto agli antagonisti della vitamina K, ma il sanguinamento, in particolare gastrointestinale, resta una delle principali complicanze legate alla terapia. Il fattore XI è emerso come bersaglio terapeutico promettente perché seppur coinvolto nella trombosi rimane meno essenziale per l’emostasi. Le persone con deficit congenito di fattore XI presentano infatti meno eventi trombotici senza un aumento rilevante dei sanguinamenti. Abelacimab, che agisce legando la forma inattiva del fattore XI, potrebbe quindi rompere la correlazione fra trombosi ed emostasi.
Le caratteristiche dello studio
Tipo di studio: trial multicentrico, randomizzato, attivo-controllato, di fase 2b, parzialmente in cieco, condotto in 95 centri distribuiti in 7 paesi.
Partecipanti: 1287 pazienti con FA, età ≥55 anni, rischio moderato-alto di ictus (CHA₂DS₂-VASc ≥4 o criteri equivalenti). Età mediana 74 anni, 44% donne.
Intervento su tre gruppi (randomizzazione 1:1:1):
- Abelacimab 150 mg sottocute una volta al mese
- Abelacimab 90 mg sottocute una volta al mese
- Rivaroxaban 20 mg/die per os (eventuale correzione della dose a 15 mg per filtrato inferiore o uguale a 50 ml/min)
Follow-up mediano: circa 2,1 anni (studio interrotto precocemente).
Outcome primario: sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore (secondo i criteri ISTH).
Outcome secondari: sanguinamento maggiore, ictus o embolia sistemica, morte per tutte le cause, net clinical outcome.
I risultati ottenuti
Effetti sull’emostasi:
Abelacimab ha determinato una riduzione sostenuta del fattore XI libero:
- 99% con la dose da 150 mg
- 97% con la dose da 90 mg
Esito principale
Il sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante non maggiore è risultato nettamente inferiore con abelacimab rispetto a rivaroxaban (P<0,001 per entrambi i confronti):
- HR 0,38 con abelacimab 150 mg
- HR 0,31 con abelacimab 90 mg
Esiti secondari
- Sanguinamento maggiore: ridotto di circa il 65–75% con abelacimab
- Sanguinamento gastrointestinale maggiore: evento raro con abelacimab (0,5%) rispetto a rivaroxaban (4,2%)
- Ictus o embolia sistemica: numericamente più frequenti nei gruppi abelacimab, ma con ampi intervalli di confidenza
- Mortalità per tutte le cause: simile tra i gruppi
- Eventi avversi complessivi: comparabili, con rare reazioni nel sito di iniezione
Limiti dello studio
- Studio di fase 2b: il trial non era progettato né sufficientemente ampio per stabilire con certezza l’efficacia di abelacimab nella prevenzione dell’ictus.
- Interruzione precoce dello studio: lo studio è stato sospeso anticipatamente per la marcata riduzione dei sanguinamenti osservata con abelacimab; questo può aver limitato la possibilità di valutare correttamente gli eventi tromboembolici.
- Disegno open-label: il trattamento assegnato era noto a medici e pazienti, anche se gli eventi clinici sono stati valutati da un comitato indipendente e in cieco.
- Popolazione prevalentemente caucasica, con limitata generalizzabilità.
Quali le novità
Lo studio fornisce la prima dimostrazione, su un follow-up relativamente lungo, che l’inibizione del fattore XI può ridurre in modo sostanziale il rischio di sanguinamento rispetto a un DOAC, separando, almeno in parte, i meccanismi della trombosi da quelli di emostasi. In particolare, la riduzione del sanguinamento gastrointestinale è risultata molto marcata.
Quali le prospettive
Abelacimab rappresenta una strategia promettente per pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio emorragico o con scarsa tolleranza ai DOAC. Tuttavia, l’efficacia nella prevenzione dell’ictus resta da dimostrare.
I risultati dello studio di fase 3 attualmente in corso (LILAC–TIMI 76) saranno determinanti per chiarire il ruolo clinico degli inibitori del fattore XI e il loro possibile posizionamento nella pratica clinica.
A cura di
Martina Magugliani
