Riferimento bibliografico
Melatonin and mitochondrial stress: New insights into age-related neurodegeneration. Carloni S, Luchetti F, Nasoni MG, Balduini W, Manucha W, Reiter RJ. Neural Regen Res. 2026 Apr 1;21(4):1564-1565. doi: 10.4103/NRR.NRR-D-24-01380. Epub 2025 Jan 29. PMID: 40587242; PMCID: PMC12407507.
In sintesi
L’invecchiamento è caratterizzato da un declino fisiologico progressivo, particolarmente marcato in organi ad alta domanda metabolica come il cervello. Al centro di questo deterioramento si trova lo stress mitocondriale, che innesca un ciclo vizioso di produzione eccessiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS), danni al DNA mitocondriale (mtDNA) e una conseguente risposta infiammatoria nota come “mito-infiammazione”.
La melatonina, sintetizzata per il 95% all’interno dei mitocondri stessi, agisce come un potente antiossidante e regolatore metabolico. Tuttavia, la sua produzione diminuisce drasticamente con l’età, esacerbando i processi degenerativi. Sulla base di questi presupposti si suggerisce l’integrazione di melatonina ai fini di mitigare lo stress mitocondriale, migliorare la dinamica che ne regola la funzione, promuovere la rimozione di proteine danneggiate e inibire i percorsi infiammatori, offrendo un promettente potenziale terapeutico per malattie correlate all’invecchiamento, come l’Alzheimer e il Parkinson.
Il contesto e il punto di partenza
Processo di Invecchiamento. Qual è il ruolo dei mitocondri?
L’invecchiamento è un processo multifattoriale influenzato da componenti genetiche, ambientali e dallo stile di vita, che portano alla perdita progressiva della struttura e della funzione cellulare.
Dal punto di vista meccanicistico, è la perdita della funzione mitocondriale a giocare un ruolo cruciale nel processo di invecchiamento. Con il passare degli anni, inoltre, l’efficienza dei meccanismi di difesa antiossidante diminuisce, rendendo i mitocondri più inclini ai danni indotti dai ROS.
Emerge quindi come le azioni anti-invecchiamento si concentrino principalmente sulla protezione e sul ripristino della funzione mitocondriale, che è identificata come il perno centrale del deterioramento fisiologico legato all’età.
Cosa sono e cosa fanno i mitocondri?
I mitocondri sono organelli complessi che svolgono funzioni vitali per la sopravvivenza e l’equilibrio delle cellule, agendo non solo come “centraline” coinvolte nella produzione di adenosina trifosfato (ATP), che fornisce l’energia necessaria per i processi cellulari, ma anche come regolatori metabolici e di segnalazione. I mitocondri sono infatti implicati nel metabolismo del glucosio e nel suo utilizzo come “combustibile” per i tessuti/organi e possono rilasciare molecole di segnalazione, dette mitochine, che aiutano a mantenere l’equilibrio dinamico delle cellule.
Se i mitocondri svolgono un ruolo fondamentale in condizioni fisiologiche per il mantenimento della funzione di cellule e tessuti, sono altrettanto importanti nella risposta ad eventi stressanti e, in generale, nei processi relativi all’invecchiamento. A questo proposito va ricordato come il legame tra mitocondri e invecchiamento sia bidirezionale: i mitocondri sono sia i motori del declino fisiologico aging-correlato, che le vittime dei processi degenerativi che caratterizzano l’avanzare dell’età.
Con l’invecchiamento, l’efficienza dei meccanismi di difesa antiossidante diminuisce, rendendo i mitocondri più vulnerabili ai danni causati dai ROS. I ROS, che sono prodotti durante il metabolismo cellulare dai mitocondri stessi, possono danneggiare tutti i componenti mitocondriali, inclusi proteine, lipidi e DNA, se il loro rilascio è eccessivo e non è controbilanciato dai sistemi antiossidanti. Ne deriva quindi un “circolo vizioso” tale per cui il danno ossidativo mitocondriale compromette la funzionalità dei mitocondri che a loro volta producono più ROS, accelerando il processo di invecchiamento e la morte cellulare.
Lo stress mitocondriale, che rappresenta il punto nevralgico nell’aging, non è solo un evento cellulare isolato, ma può influenzare la comunicazione intercellulare e tissutale attraverso il rilascio di molecole specifiche nel citosol o nel mezzo extracellulare. Infatti, i mitocondri in condizioni di stress rilasciano molecole identificate come DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns), che comprendono i ROS, l’mtDNA, l’ATP, la Cardiolipina e gli ioni calcio. Questi fattori attivano il sistema immunitario innato, promuovendo un’infiammazione cronica di basso grado definita “inflammaging“. Tra le molecole sopra riportate, è l’mtDNA a rappresentare un fattore critico per la “mito-infiammazione”. Può infatti essere rilevato da recettori come il Toll-like receptor 9 (TLR9) e attivare vie di segnalazione correlate all’inflammasoma o cGAS-STING, che innescano, a loro volta, la produzione di citochine infiammatorie (come IFNβ e IL-6).
E la melatonina cos’è e che ruolo ha nell’invecchiamento?
La melatonina è un ormone prodotto per il 5% dalla ghiandola pineale e per il 95% nei mitocondri di quasi tutte le cellule e tessuti. A differenza di quanto avviene nella pineale dove la produzione di melatonina segue un ritmo circadiano luce-buio, con un picco di secrezione nelle ore notturne e un minimo in quelle diurne, all’interno dei mitocondri la sintesi avviene probabilmente in modo continuo.
Oltre a rappresentare un importante regolatore del sonno, la melatonina è anche un componente critico della difesa immunitaria/metabolica/antiossidante a livello cellulare. Agisce infatti da “scavenger” (spazzino) di ROS, disintossicando la cellula dagli ossidanti e stimolando l’attività di enzimi che ne contrastano la formazione come la superossido dismutasi e la catalasi. In questo modo è in grado di contrastare l’alterato balance tra fattori ossidanti e antiossidanti che caratterizza il processo di invecchiamento.
Inoltre, la melatonina esercita azioni pleiotropiche sulla funzione mitocondriale che rendono ragione dei suoi effetti benefici contro l’invecchiamento e le malattie ad esso correlate. E’ in grado, infatti, di mantenere l’integrità strutturale e morfologica dei mitocondri, stimolare la mitofagia, meccanismo volto alla rimozione dei mitocondri non più funzionali e regolare il metabolismo del glucosio al fine di preservare la produzione di ATP e della melatonina stessa.
Feedback dello studio
- La salute dei mitocondri è il fulcro di un invecchiamento “sano”
- L’inflammageing inizia spesso dentro i mitocondri (mito-infiammazione). Quando il mitocondrio è danneggiato, rilascia l’mtDNA che è in grado di innescare una risposta infiammatoria cronica
- La produzione di melatonina si riduce nell’invecchiamento; questo evento coincide con una diminuzione della funzione mitocondriale, un aumento dello stress ossidativo e dell’infiammazione, tutti processi che caratterizzano l’aging e le malattie ad esso correlate
- La melatonina rappresenta il principale scudo protettivo contro la mito-infiammazione e l’invecchiamento anche grazie alla sua produzione a livello dei mitocondri nei quali contribuisce al mantenimento della struttura e della funzione.
I limiti dello studio
Lo studio in questione identifica la melatonina come un candidato promettente ad azione anti invecchiamento grazie al suo profilo di sicurezza e ai suoi effetti pleiotropici. Tuttavia, ai fini di una traslazione alla pratica clinica delle nozioni di ricerca di base, è necessario accrescere le conoscenze dei meccanismi molecolari coinvolti, utilizzando, ad esempio, sistemi biologici complessi ed analizzando maggiormente le interazioni tra melatonina e mitochine e le vie intracellulari coinvolte. Inoltre, sono necessari studi clinici ben progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza della melatonina nel rallentare o prevenire la progressione delle malattie correlate all’invecchiamento.
Quali le novità
Le novità evidenziate nello studio riguardano principalmente i meccanismi molecolari attraverso i quali la melatonina effettua le sue azioni anti invecchiamento. Emerge come la melatonina non agisca solo come antiossidante, ma anche come regolatore della comunicazione intercellulare e della mito-infiammazione tramite la modulazione della funzione mitocondriale.
Quali le prospettive
Grazie al suo eccellente profilo di sicurezza e alla capacità di agire su più fronti (metabolismo, infiammazione, stress ossidativo), la melatonina è un candidato promettente per strategie anti-invecchiamento e per rallentare le malattie neurodegenerative. Il raggiungimento di tale obiettivo però richiede il miglioramento delle conoscenze circa i complessi meccanismi di segnalazione cellulare. Inoltre, è indispensabile il passaggio dalla ricerca di base a una validazione clinica più robusta, tramite l’adozione di strategie multifunzionali e l’organizzazione di studi clinici ben progettati.
A cura di Elena Grossini
