“Kalòs kai agathòs”, “Bello e buono”, dicevano gli antichi Greci riferendosi all’ideale di perfezione fisica e morale dell’uomo, che presupponeva l’identità tra ciò che è bello e ciò che è buono e quindi tra apparenza esteriore e profondità interiore, tra corpo e mente. Non a caso, nella cultura e nell’arte occidentale, la bruttezza è stata di contro associata alla malvagità, al peccato, a un’anima corrotta. Ma se ci fosse qualcosa di vero in questo archetipo culturale? Se l’abito facesse davvero il monaco e potesse aiutarci a scoprire i segreti più reconditi della mente? Se la pelle, la copertura esterna che avvolge il nostro corpo, fosse qualcosa di più di una semplice protezione? Queste domande provocatorie derivano da una recente serie di studi che proporrebbe i segnali provenienti dalla pelle come indizi utili per prevenire la demenza.
La pelle è il più grande organo recettoriale del nostro corpo e presenta numerose terminazioni nervose che inviano continuamente segnali al cervello. La percezione del dolore o della temperatura di ciò che stiamo toccando, la sensazione di prurito, il bruciore di una ferita non sono altro che il risultato delle connessioni che il nostro sistema nervoso centrale possiede con diversi tipi di recettori periferici. Non solo, l’intensità della percezione dipende anche dall’estensione dell’area della corteccia cerebrale che controlla una determinata zona del corpo. Il classico “taglietto da carta” su un dito risulta particolarmente fastidioso, ma quale sarebbe la percezione se la stessa piccola ferita si trovasse su un polpaccio? Forse non ce ne accorgeremmo nemmeno. La grottesca e sproporzionata figura dell’homunculus offre una mappa abbastanza fedele del corpo umano così come la nostra corteccia somatosensoriale lo percepisce. Si può notare come mani e labbra abbiano una rappresentazione veramente sproporzionata rispetto ad altre parti del corpo e infatti risultano essere le aree più sensibili anche ai minimi dettagli.
Sembrerà strano, ma pelle e cervello condividono la stessa origine embrionale, cioè derivano dallo stesso tipo di tessuto, l’ectoderma, lo strato più esterno dell’embrione in formazione. Essendo quindi “cugini”, e di grado neanche troppo lontano, la loro relazione potrebbe risultare più solida di quanto ci si potrebbe aspettare, tanto che si sta già parlando di un asse cervello-pelle, da affiancare agli ormai noti asse intestino-cervello o intestino-sistema immunitario-cervello.
Date le difficoltà nel trovare terapie efficaci per combattere la malattia di Alzheimer e la demenza in generale, la tendenza degli ultimi anni è quella di concentrarsi sulle forme più precoci di decadimento cognitivo, quelle appena accennate o addirittura non ancora manifeste se non svelate da specifici esami diagnostici, per puntare sulla prevenzione. In altre parole, si è alla continua ricerca di biomarcatori che possano predire una futura degenerazione neuronale, con la speranza di sviluppare nuove tecniche per fermarla prima che sia troppo tardi. Esistono già alcuni test di screening, come la misurazione dei neurofilamenti, della proteina tau fosforilata o delle diverse forme di β-amiloide nel liquido cefalorachidiano, ma la raccolta di questo prezioso campione risulta piuttosto invasiva e non sarebbe indicata per uno screening di massa. Gli stessi biomarcatori si ritrovano anche nel sangue periferico, un’alternativa molto più interessante dal momento che richiederebbe un semplice prelievo di sangue, ma la ricerca in questo senso deve ancora fare qualche passo in avanti per garantire una migliore sensibilità di questi test. In questo contesto, la pelle potrebbe rappresentare un valido alleato in qualità di spia d’allarme. Vediamo come.
Uno studio pubblicato su International Journal of Molecular Science nel 2023 ha rilevato delle differenze significative di alcuni parametri cutanei in pazienti con malattia di Alzheimer quando confrontati con soggetti sani. In particolare, la pelle dei malati presentava un pH più neutro, una minore elasticità. Inoltre, il punteggio ottenuto al test neuropsicologico MMSE (Mini-Mental State Examination) utilizzato per valutare lo stato cognitivo presentava una relazione inversa con la percentuale di capillari tortuosi alla capillaroscopia, una sorta di ecografia che permette di studiare il microcircolo a livello del letto ungueale. Il gruppo di ricerca ha ipotizzato che l’alterato pH potrebbe essere dovuto all’incapacità della pelle di regolarlo per interferenza di mediatori proinfiammatori presenti nell’epidermide dei pazienti con Alzheimer. Gli stessi promotori di infiammazione potrebbero spiegare anche la ridotta sintesi di collagene ed elastina da parte dei fibroblasti del sottocute che, insieme al già dimostrato deposito di β-amiloide in queste cellule, determinerebbe una ridotta elasticità cutanea. La maggiore tortuosità capillare nei pazienti con una performance peggiore ai test neuropsicologici potrebbe invece riflettere le alterazioni della microcircolazione rilevate nei soggetti con Alzheimer anche a livello cerebrale, soprattutto da quando questa forma di demenza, o almeno la sua severità, viene correlata anche a una patologia vascolare. Sebbene eseguita su un numero piuttosto esiguo di pazienti, questa ricerca rappresenta un utile punto di partenza e uno spunto per approfondire l’argomento.
A solo un anno di distanza, uno studio pubblicato su JAMA e questa volta eseguito su più di 200 pazienti tra i 40 e i 99 anni si è invece concentrato su forme di degenerazione neuronale che comportano demenza ma che non sono associate al morbo di Alzheimer. Tra queste, la demenza a corpi di Lewy, che include anche la forma legata al Parkinson, o l’atrofia multisistemica, tutte raggruppabili sotto il “termine ombrello” di sinucleopatie a causa del deposito neuronale patologico di α-sinucleina fosforilata. I partecipanti si sono sottoposti a una biopsia cutanea per la ricerca della proteina alterata nel plesso nervoso subepidermico. Sorprendentemente, l’α-sinucleina è stata rilevata in più del 90% dei soggetti con una sinucleopatia confermata ma solo nel 3% dei sani, segno che il suo accumulo non è solo una prerogativa cerebrale e correla con la presenza della patologia. A completare il quadro, la quantità di α-sinucleina era legata alla gravità della malattia.
Il progetto più ampio è stato svolto però da un gruppo di ricerca olandese, che ha seguito più di 2000 persone apparentemente sane nel tempo, dal 2013 al 2020, con l’obiettivo di valutare il potenziale legame tra alcuni biomarcatori e il rischio di sviluppare una demenza. I ricercatori si sono concentrati sui cosiddetti prodotti di glicazione avanzata, noti con l’acronimo anglosassone AGEs (Advanced Glycation End Products) e derivanti dall’ossidazione e dalla glicazione (reazione con gli zuccheri del sangue) di grassi e proteine. Queste molecole alterate sono spesso una conseguenza dell’iperglicemia tipica del diabete, ma possono anche dipendere dallo stress ossidativo a cui sono normalmente esposte le cellule, che tende a diventare più marcato con l’invecchiamento e che rappresenta un fattore di rischio anche per le patologie neurodegenerative, dal momento che favorisce i processi infiammatori. Ebbene, i livelli cutanei di AGEs nei partecipanti che hanno sviluppato una demenza durante gli anni dello studio (il 4% del totale), misurati sfruttando le proprietà autofluorescenti di queste molecole, sono risultati più alti rispetto a quelli di coloro che non presentavano un decadimento cognitivo, il che ha fatto concludere al gruppo di ricerca che l’accumulo di questi biomarcatori di infiammazione a livello cutaneo si associa ad un rischio più elevato di demenza di qualsiasi tipo, inclusa la malattia di Alzheimer. Concentrazioni più elevate di AGEs sono state associate anche a una riduzione del volume cerebrale totale, del volume di materia grigia e dell’ippocampo oltre che alla presenza di microsanguinamenti in diverse aree del cervello, tutte caratteristiche tipiche della neurodegenerazione.
A un occhio attento risulta a questo punto palese la presenza di un filo conduttore tra i risultati di questi studi: il ruolo dell’infiammazione e soprattutto della neuroinfiammazione nello sviluppo delle patologie neurodegenerative che, alla luce del forte legame bidirezionale tra sistema nervoso e pelle, potrebbe ripercuotersi anche a livello cutaneo. La terza età non è sicuramente di aiuto quando si tratta di infiammazione, a tal punto che è stato recentemente coniato il termine inflammaging, una condizione di infiammazione cronica, asintomatica e di basso grado che si verifica in assenza di infezione nell’età avanzata e che contribuisce allo sviluppo di diverse patologie legate all’età. Tornando all’asse cervello-pelle, considerando che la comunicazione tra questi due organi è a doppio senso e che le cellule della pelle (cheratinociti, mastociti, fibroblasti) rispondono ai neurotrasmettitori, l’ipotesi più accreditata è che i neuroni infiammati possano comunicare questo loro stato patologico anche in periferia, determinando modifiche a livello cutaneo che potrebbero rappresentare un utile campanello d’allarme per intercettare la neuroinfiammazione.
La nostra pelle potrebbe perciò essere lo specchio della mente e la sua valutazione clinica, poco invasiva, piuttosto semplice e sostenibile anche dal punto di vista economico, potrebbe in futuro costituire una preziosa strategia di screening per giocare d’anticipo e rilevare il decadimento cognitivo ai suoi esordi, prima ancora che il paziente ne mostri i segni. L’entusiasmo deve essere tenuto a freno dalla precocità degli studi in questo campo, ma sicuramente l’asse cervello-pelle rappresenta una nuova e inaspettata sfida in ambito neurologico e, adesso lo si può ben dire, anche dermatologico, soprattutto quando si vuole ragionare in un’ottica di prevenzione.
Riferimenti bibliografici
- Arcovio V, Alzheimer, dalla pelle gli indizi per prevenire la demenza, la Repubblica Salute, 17 giugno 2026,
- Gibbons CH, Levine T, Adler C, et al. Skin Biopsy Detection of Phosphorylated α-Synuclein in Patients With Synucleinopathies. JAMA. 2024;331(15):1298–1306. doi:10.1001/jama.2024.0792
- Mooldijk, S.S., Lu, T., Waqas, K. et al. Skin autofluorescence, reflecting accumulation of advanced glycation end products, and the risk of dementia in a population-based cohort. Sci Rep 14, 1256 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-51703-6
- Wu, Ching & Ho, Chih-Yi. (2023). Developing Biomarkers for the Skin: Biomarkers for the Diagnosis and Prediction of Treatment Outcomes of Alzheimer’s Disease. International Journal of Molecular Sciences. 24. 8478. 10.3390/ijms24108478.
