Riferimento bibliografico
Kivimäki M, Frank P, Pentti J, Xu X, Vahtera J, Ervasti J, Nyberg ST, Lindbohm JV, Jokela M, Partridge L. Obesity and risk of diseases associated with hallmarks of cellular ageing: a multicohort study. Lancet Healthy Longev. 2024 Jul;5(7):e454-e463. doi: 10.1016/S2666-7568(24)00087-4. PMID: 38945128.
In sintesi
Sono numerosi gli studi che hanno correlato obesità e invecchiamento, i cosiddetti ageing hallmarks, ovvero le caratteristiche distintive dell’obesità, con una vasta selezione di patologie (per questo chiamate hallmark-related diseases).
Lo scopo di questo lavoro è stato studiare se l’obesità possa essere considerata un significativo fattore di rischio per lo sviluppo delle hallmark-related diseases, partendo dall’ormai assodata associazione tra multimorbidità e obesità.
Il contesto e il punto di partenza
Diverse fonti hanno evidenziato l’interconnessione tra obesità e invecchiamento, tra ageing hallmarks e hallmark-related diseases. In questo studio gli ageing hallmarks sono stati divisi in tre macrocatergorie, in modo da evidenziare un totale di nove tratti distintivi dell’invecchiamento cellulare:
- primary hallmarks: instabilità del DNA (genomica), accorciamento telomerico, alterazioni epigenetiche, perdita dell’equilibrio delle proteine (proteostasi);
- compensatory hallmarks (meccanismi che, inizialmente, agiscono contrastando i danni alle cellule ma, se persistenti nel tempo, possono evolvere in processi dannosi per l’organismo): disregolazione del sistema di rilevamento cellulare dei nutrienti, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare;
- integrative hallmarks ( effetti cumulativi dei primary e compensatory hallmarks): esaurimento delle cellule staminali, alterata comunicazione intercellulare.
Data la stretta interconnessione tra meccanismi dell’invecchiamento cellulare e manifestazioni morbose, le hallmark-related diseases sono da considerarsi come marcatori dell’invecchiamento cellulare ad uno stadio non più solo cellulare, bensì già patologico, in cui le alterazioni della funzione e della struttura di cellule e tessuti sono associate a un’aumentata morbilità. Le hallmark-related diseases prese in considerazione in questo studio sono 83, selezionate con validazione multistep tramite analisi di laboratorio e della letteratura.
Poche ricerche hanno indagato sulle evidenze scientifiche a sostegno dei possibili fattori di rischio per l’insorgenza di queste patologie: lo studio di cui ci occupiamo si è posto proprio questo obiettivo. È da sottolineare infatti che questo lavoro si basa sulla plausibilità biologica dell’associazione tra obesità e aumentato rischio di sviluppare condizioni patologiche, evidenziata da studi condotti sia sugli esseri umani sia su modelli animali, che suggeriscono l’esistenza di svariati meccanismi patogenetici condivisi tra la fisiopatologia dell’obesità e i primary, compensatory e integrative ageing hallmarks.
Le caratteristiche dello studio
Si tratta di uno studio multicoorte, in cui sono state eseguite due valutazioni: l’analisi primaria (primary analysis) e l’analisi della riproducibilità dei risultati (replication analysis).
La prima si è basata sui dati dello studio UK Biobank, che include individui di età compresa tra i 38 e i 72 anni con dati relativi a peso, statura e circonferenza addominale, misurati con esame clinico basale condotto tra 2006 e il 2010, con un periodo di osservazione protrattosi fino al 2021 (per un totale di circa 500.000 partecipanti alla primary analysis). Oltre a ciò, sono stati valutati età e sesso, etnia e dati relativi allo stile di vita, presenza di depressione. L’obesità è stata definita come un BMI uguale o superiore a 30.0 kg/m², il sovrappeso come un BMI tra 25.0 e 29.9 kg/m², e un peso sano come un BMI tra 18.5 e 24.9 kg/m².
In merito alla seconda valutazione, sono state ripetute le analisi principali in una popolazione indipendente utilizzando dati aggregati tratti da due studi di coorte finlandesi, Finnish Public Sector (FPS) e Finnish Health and Social Support (HeSSup), in cui sono stati inclusi soggetti di età pari o superiore a 40 anni che avevano partecipato ai sondaggi previsti dai rispettivi studi, che presentavano dati relativi all’Indice di Massa Corporea (BMI) e che erano stati collegati con successo ai registri sanitari elettronici nazionali fino a fine 2016 (per un totale di circa 80.000 partecipanti alla replication analysis).
Attraverso il collegamento con i registri sanitari nazionali, i partecipanti sono stati seguiti per l’insorgenza delle 83 patologie citate sopra, correlate ai nove ageing hallmarks.
Gli outcomes considerati sono stati la prima manifestazione di una hallmark-related disease, la co-occorrenza di tre o più di tali condizioni e la mortalità in relazione all’obesità.
I risultati ottenuti
È stato dimostrato che l’obesità si associa a 45 delle suddette 83 hallmark-related diseases; eccezioni notevoli hanno incluso l’osteoporosi, il glaucoma, la malattia di Parkinson e la demenza.
Per quanto riguarda la prima manifestazione di una hallmark-related disease, dopo aggiustamento per caratteristiche demografiche, fattori legati allo stile di vita e depressione, i partecipanti della UK Biobank con obesità (indice di massa corporea ≥30.0 kg/m²) presentavano un rischio di sviluppo di queste condizioni quasi una volta e mezza maggiore rispetto ai soggetti con un peso fisiologico (indice di massa corporea 18.5–24.9 kg/m²).
Il rischio di co-occorrenza delle hallmark-related disease correlate a:
- disregolazione del rilevamento dei nutrienti,
- accorciamento telomerico,
- alterazioni epigenetiche,
- disfunzione mitocondriale,
- esaurimento delle cellule staminali,
- alterata comunicazione intercellulare
È stato dimostrato essere più che doppio negli individui obesi rispetto a quelli con un peso nella norma. Il rischio di sviluppare molteplici patologie associate alla perdita di proteostasi risultava quasi doppio, mentre il rischio correlato all’instabilità genomica era di circa una volta e mezza superiore alla popolazione normopeso.
In terzo luogo, è stata confermata l’ipotesi che le hallmark-related diseases incidono negativamente sulla mortalità dei soggetti con obesità.
In entrambe le analisi, le associazioni tra altri fattori di rischio (basso livello di istruzione, fattori dietetici non salutari – disponibili solo nella UK Biobank -, fumo, elevato consumo di alcol, inattività fisica e depressione) e le hallmark-related diseases sono risultate più deboli rispetto a quelle osservate con l’obesità. Queste evidenze sono risultate riproducibili in entrambi i sessi e in due diverse popolazioni di studio, indipendentemente dalla metodologia impiegata per la valutazione dell’obesità.
I risultati attuali sono coerenti con studi di intervento, sperimentali, meccanicistici e di randomizzazione mendeliana che suggeriscono come l’obesità, le variazioni ponderali e le scelte dietetiche esercitino molteplici effetti sulla fisiologia dell’intero organismo, su diversi tessuti e sulle proprietà funzionali e strutturali delle cellule, inclusa la regolazione dell’espressione genica.
I limiti dello studio
Innanzitutto, non è stato possibile, attingendo a registri sanitari elettronici, includere nello studio né le condizioni non diagnosticate né tutte quelle che raramente portano all’ospedalizzazione. Non sono stati valutati gli effetti della perdita di peso nelle hallmark-related diseases, vista l’impossibilità di distinguere tra perdita intenzionale e non intenzionale. Non sono stati valutati, inoltre, alcuni fattori dietetici (ad esempio, diversi acidi grassi, alcune vitamine e antiossidanti dietetici naturali) né i metaboliti attivi derivanti dal microbiota intestinale, che potrebbero influenzare le malattie correlate agli ageing hallmarks. Due bias che potrebbero essere presenti, seppur scarsamente significativi sono:
- bias di selezione, data la bassa partecipazione all’UK Biobank (5,5% degli individui eleggibili); questo è comunque un limite relativo, considerando la riproducibilità riscontrata nelle coorti finlandesi con tassi di risposta più elevati;
- bias di reporting, in considerazione del fatto che peso e altezza erano auto-riportati nelle coorti finlandesi; tuttavia, la coerenza con i risultati dell’UK Biobank, dove le misurazioni sono state effettuate, suggerisce che tale bias sia difficilmente significativo.
Quali novità
Questo studio evidenzia che esiste un pattern di accumulo di hallmark-related diseases nel corso della vita degli individui con obesità, suggerendo che l’eccesso di rischio di singole malattie associate all’invecchiamento è seguito da un’aumentata prevalenza di multimorbilità.
Oltre a ciò, la considerevole proporzione di decessi correlati all’obesità attribuibili ad hallmark-related diseases sottolinea che affrontare i meccanismi dell’invecchiamento potrebbe potenzialmente contribuire a ridurre il carico di malattia e mortalità derivante dall’epidemia di obesità.
Quali prospettive
Indagini future dovrebbero integrare la misurazione dei meccanismi cellulari negli studi di coorte, per studiare l’intero percorso che va dall’obesità all’alterato invecchiamento cellulare e al conseguente aumento delle morbidità associate all’età cellulare. Ulteriori ricerche potrebbero esaminare la generalizzabilità dei risultati ottenuti in popolazioni a basso e medio reddito.
A cura di Francesco Varallo
